结直肠癌是世界上第三大恶性肿瘤，是全球最少见的恶性肿瘤之一，其在男性肿瘤新的发病率中居第三位，次于肺癌和前列腺癌；在女性中居第二位，次于乳腺癌。2013年8月30日，棋圣聂卫平因患直肠癌缺席了第9届中国围棋棋王争霸赛；两年后，风行全球的动画片《辛普森一家》的主创人萨姆·西蒙因患结肠癌去世，年仅59岁。

在中国，多数病人一旦发病肠癌之后已是中晚期，化疗效果大打折扣。日前，中山大学的汪建平教授团队与美国德州大学MD安德森癌症中心李孟鸿教授联合合作的研究，在国际肿瘤学方面的杂志《CancerCell》上月公开发表，此研究找到了新的肠癌生物标记物和潜在精准化疗新的靶点，为肠癌有可能的化疗方式获取了新的方向。

日前，研究团队第一作者，“85后”科学家方艺堃拒绝接受了南方日报记者独家采访，揭露研究背后的故事。●南方日报记者曹斯实习生张艳玲秦铭一通讯员简文杨策划专责徐林罗彦军陈超1有意思的CSN6CSN6能调控人体某种抑癌基因的泛素化水解，使它渐渐被“歼灭”，从而起将近诱导癌症的起到数据表明，中国新的发结直肠癌（CRC）病例占到全球18.6%，名列全球第四；病死率大约55%，名列全球第五位。为何病死率如此之低？“在西方发达国家，引荐50岁以上人群每5年做到一次肠镜常规筛查，早于诊早治效果好，但国内大多数人没这个意识，一旦找到多数为进展期或晚期。

”中山六院结直肠盆底疾病研究重点实验室副研究员方艺堃说道，在中山六院接诊的肠癌病人中，60%到70%的人日后临床已是进展期，20%是晚期。“一般情况下，晚期结直肠癌患者术后的治愈率为20%，而早期的患者术后治愈率则低约90%或以上。可见，早于找到早于化疗的重要性。”正因如此，方艺堃等研究者仍然注目，能否找到尽早找到结直肠癌的标记物。

从2007年起，中山六院就创建了的组织库开始搜集肠癌患者的手术标本，并成立了随访筹办对患者展开定期随访。在医疗和随访过程中，一个现象引发了方艺堃等人的留意。

目前针对肠癌基本是采行标准化疗的方式，即患者在手术后，再行做到几个周期的化疗。病情一样的肠癌患者，有些患者肾功能较好，有些患者更容易经常出现发作。这是为什么？他们期望寻找答案。

研究小组随机挑选了20多位手术后定期随访的患者，其中不少患者仍然情况很好，其中7位患者在手术后的三年内发作。针对这20多例病例，研究团队利用高通量检验的方式，检验出有传达差异最显著的20个基因。

“我们用有所不同方法做到了两组检验试验，第一是定量检测对比30多组长时间和肠癌患者的样本，另一种是染色对比80多例患者中的长时间粘膜的基因和肠癌的组织的基因表达。我们找到，在这些基因中，肠癌发作者CSN6蛋白的传达比无发作的人低相似一倍。

另外分析生物信息学数据找到，CSN6随着肿瘤恶性程度的升高，在肿瘤中的传达量也更加低。”这让方艺堃很惊艳。细心查询了CSN6的涉及资料后，他还找到CSN6“十分有意思，很有研究前景”。

这要从德州大学MD安德森癌症中心李孟鸿教授在2011年的一篇论文想起。李孟鸿是方艺堃在美国做到研究时的导师，他在《JClinInvest》发表文章，找到CSN6有可能通过水解P53（一种抑癌基因）而引发乳腺癌细胞的细胞分裂生长。CSN6很有可能是精准化疗乳腺癌的一个新的靶点。李孟鸿的研究还有一个最重要找到——CSN6能调控人体某种抑癌基因的泛素化水解，使它渐渐被“歼灭”，从而起将近诱导癌症的起到。

“自2004年，泛素化水解过程被阿龙·托哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科、欧文·罗斯因找到，并取得了诺贝尔化学奖。所谓泛素化，所指的是泛素（一类较低分子量的蛋白质）分子在一系列类似的酶起到下，可将细胞内的蛋白质分类，借此投票决定靶蛋白分子，并对靶蛋白展开特异性标记的过程。蛋白质降解是泛素简化的一个最重要过程。

”方艺堃打了个比方，泛素化是指给一个物品贴标签，张贴了解释它保险费了，可以出厂扔到垃圾桶了，“标志谁，就能调控谁”。由此以此类推，CSN6否调控其他癌基因泛素化水解呢，如肠癌基因？方艺堃等进行了更进一步研究。

2神秘的链条癌基因链条集群是一张简单的网，中国研究者找到了CSN6的上游链条和下游链条，它们影响着癌症再次发生要深入研究CSN6，就被迫提及“信号通路”。大量研究证实，癌症再次发生，与一些信号通路被转录息息相关。可是，癌基因链条集群是一张简单的网，光是连着CSN6的链条都有可能有无数。

研究如何突破？“真是就是大海捞针。但要更进一步理解CSN6和肠癌的关系，我们必需把其中一个链条，也就是CSN6的上游和下游揪出来！”循着这一思路，利用生物信息学的数据分析，一层层剥茧抽丝，方艺堃再一找到了CSN6的一条上游链条和一条下游链条。上游链条是“EGFR-RAS-ERK链条”，在此全称为“E链条”。

“如今被证实简单的化疗结直肠癌的药物西妥昔单抗是起到于EGFR基因的，然而部分病人却经常出现了耐药的情况，原因就是RAS再次发生了变异，转录了它的下家ERK癌基因，造成CSN6过度传达，引发一系列下游链条的连锁反应，最后造成癌症再次发生。”E链条相连着CSN6，方艺堃大胆假设，能否将CSN6作为靶标？这样即使RAS变异，但被CSN6“站稳”，那么它以下链条的连锁反应之后获得了掌控。

问题来了：CSN6的下游是什么？经过深入研究，研究团队找到，CSN6的下游是“β-TRCP-β-catenin链条”（全称β链条），CSN6作为主推动者，可调节β-TRCP这个抑癌基因，加快它的泛素化水解，从而功能消失，让它无法对后面的癌基因β-catenin起抑制作用，让β-catenin的传达增高，从而增进肠癌的发展。简言之，方艺堃等研究者证实：CSN6过度传达，癌基因β-catenin之后过度传达，癌症之后再次发生了。学术界指出，这项研究首次认为不受ERK信号影响，CSN6能调节β-TRCP的泛素化水解，同时也更进一步具体真相大白直肠癌中β-catenin的调控机制。从“细胞-动物-临床”多层次阐述了CSN6在结直肠癌再次发生发展中的最重要机制，也将为下一步深入探讨CSN6的起到机制和针对CSN6研制靶向药物获取了较好的基础。

8月10日，经过4年希望，这一研究成果在国际肿瘤学方面的杂志《CancerCell》上月公开发表，“85后”方艺堃博士和卢蔚斯博士是联合第一作者，中山大学附属第六医院是第一作者单位和通讯作者单位。2015年8月18日这项研究被《Science》杂志的子刊《ScienceSignaling》撰文体育节目并评为编辑重点引荐文章。3将CSN6当靶标CSN6正处于目前肠癌靶向化疗靶点的下游，如果可以“打中”它，将有可能强化靶向药物的化疗效果过去，对肿瘤的化疗大多采行手术、超声、化疗等方式。

化疗，使用的是细胞毒性药物，它将杀掉较慢生长的肿瘤细胞，但这同时也杀掉我们体内长时间的细胞，造成了皮肤炎、贫血、免疫力低落等化疗副作用。能否精准压制？分子靶向药物就是这样一种药物。

通过定位追踪器瞄准某一个基因用药，所指哪打哪。“此前有数针对EGFR的靶向药物，但是如果RAS变异就不管用了。近年来，大大有研究指出，CSN6在乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、甲状腺癌等多种恶性肿瘤中呈高传达且影响肿瘤的再次发生及发展。

如果能射击CSN6，让它下游的β链条无法被转录，癌症就会再次发生。”方艺堃说道，这是未来药物研发的研究方向，“不过靶向药物研发是很漫长的过程，有很长的路要回头”。如今，精准化疗已沦为肿瘤化疗的一个大方向。方艺堃说道，若能针对患者个人基因、蛋白、信号转导和癌症细胞变异做到仪器观测，将有助理解患者病情进展，提醒患者肾功能，从而制订个性化的医疗方案，明确提出最有可能顺利的化疗建议，提升就诊效果。

“我们还期望，之后在这个谜一样的肿瘤基因网络中寻找别的链条，更进一步深化了解，也很有可能在别的通路上受到灵感。”方艺堃说道。■小科学知识城市肠癌发病率较农村低临床上肠癌多发于40岁以上人群，但近年来有年轻化趋势。

25%与遗传有关，而75%是后天构成，饮食失当和缺少磨练等，都是其诱因。随着现代人生活质量的提升，常常食用“三高一较低”，即高热量、高脂肪、高蛋白、较低纤维素的食品，常常吸烟饮酒等，都会大大增加患结直肠癌的风险，城市人群的发病率显著低于农村。

广州市疾病防治控制中心编辑稿本的《2013-2014广州市肿瘤注册年报》表明，广州结直肠癌的细发病率为36.81/10万，每年广州市户籍居民中有大约2700人新的临床为肠癌，平均值每天有7.5人，肠癌现沦为广州第二大癌症。广州人在饮食上虽善酸甜，但由于生活水平较高，不吃得“细致”，摄取不少“三低”食品，之后在无形中减少了肠胃开销，减少了肠胃的收缩速度。

食物分解成快，逗留肠道时间宽，从而造成排便困难，毒素在体内累积，给肠癌的再次发生祸根了伏笔。此外，都市生活中，人们活动量广泛严重不足，每五个广州人中，就有一个“肥佬”，久坐办公室、缺少磨练，也是这一地区肠癌高发的最重要因素。专家回应，由于肠癌的早期症状和痔疮等很多其他少见肠道疾病十分相近，80%患者在找到时已是中晚期。

因此，若在日常生活中，找到有便血、肛门疼痛、肛门肿物瞬以及长年呕吐等症状，一定要尽早就诊，适当时做到肠镜检查。如何有效地防治肠癌？首先要保持良好的饮食生活习惯，多不吃果蔬和低脂、粗纤维食品，教导较好的呕吐习惯；减少磨练，掌控体重，确保每周最少三次30分钟以上有氧运动。此外，不应定期身体检查，主动筛查，尽早找到尽早化疗。

【参考文献】［1］ZhaoR，YeungSC，etal。Subunit6oftheCOP9signalosomepromotestumorigenesisinmicethroughstabilizationofMDM2andisupregulatedinhumancancers。JClinInvest。

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